达格列净对2型糖尿病伴代谢综合征患者代谢指标的影响
来源：
迪拜新闻网
日期：2018-03-22 16:41:58
点击：8232
属于：科技前沿
达格列净对2型糖尿病伴代谢综合征患者代谢指标的影响
郭彩红，高秀莹
摘要 目的 ：观察达格列净对2 型糖尿病伴代谢综合征患者代谢指标的影响。方法：入选40例２型糖尿病（HbA1c 7.0-11%）伴代谢综合征患者，按1:1随机分配到二甲双胍组（0.5mg，3次／d）和达格列净组（10mg，1次/日）。结果：37名患者纳入分析。治疗12周后，两组患者的体重、体质指数（BMI）、腰围 、空腹血糖、餐后2小时血糖、HbA1c、血压、甘油三酯均下降（P<0.01）。与二甲双胍组相比，达格列净在降低体重、腰围、空腹血糖、血压方面作用更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。1例服二甲双胍患者因腹泻、2例服达格列净患者因反复泌尿系感染退出实验。结论：达格列净可改善2型糖尿病伴代谢综合征患者的代谢异常指标。
［关键词］ ２型糖尿病 ；代谢综合征 ；达格列净 ；二甲双胍 ；脂代谢
代谢综合征（MS）的代谢异常包括糖耐量减低、糖尿病、中心性肥胖、脂代谢紊乱和高血压等[1]。2型糖尿病被认为是冠心病的危险因素，其与MS都能增加心血管疾病的风险。既往研究[2]显示 ，糖尿病人群中MS的患病率较高。T2DM患者同时伴有MS时，其心血管疾病的发病率明显升高。大部分降糖药物不能有效地改善MS 中的其他代谢疾病，联合用药即增加药物相互作用的风险，又降低患者的依从性。钠葡萄糖转运蛋白抑制剂(SGLT2)达格列净是一种具有新型作用机制的2型糖尿病治疗药物，其通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，从而促进尿糖的释放和血浆葡萄糖水平的下降[3]。另外还可以减轻体重，减少腰围和改善多种代谢指标，从而有效地改善２型糖尿病的代谢异常指标[4]。提示达格列净可能是治疗2型糖尿病合并 MS的适当选择。因此，本研究通过比较达格列净与二甲双胍，对T2DM伴MS患者的血糖及代谢异常指标的影响和作用，探讨达格列净的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择 2016 年5月至2017年8月 在北京航天总医院内分泌科新诊断 T2DM 伴MS的患者，共40例 。 MS 诊断标准按照 IDF 2005年诊断标准，T2DM为糖化血红蛋白（HbA1c） 7%-11%，加以下４条中任何2条：（１）中心性肥胖：男性腰围≥ 90 cm，女性腰围 ≥ 80cm；（２）TG ≥1.7mmol／L ；（３）HDL-C：男性＜1.0mmol／L ，女性＜1.3mmol／L ；（４）血压 ：收缩压≥ 140 mmHg和（或）舒张压≥ 90 mmHg ，或已诊断为高血压进行治疗 。 排除标准 ：１型糖尿病及其他特殊类型糖尿病患者；有糖尿病急性并发症或严重的糖尿病慢性并发症者；心衰、不稳定性心绞痛、近１2个月内发生过心肌梗死、脑梗死、严重的心律失常、严重的高血压（口服降压药后，血压＞180/110mmHg）者；肝肾功能不全者；妊娠或哺乳者；反复泌尿系感染患者。
1.2 基本数据的测量分别于基线及治疗12周后进行人体学参数的测量：体重、体质指数（BMI）、血压、腰围 。40例患者按1:1随机分为二甲双胍组（500mg ，口服 ，3次／d）和达格列净组（10mg，1次/日），治疗共12周。分别于基线以及治疗12周后监测糖脂代谢指标 ：总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）及 HbA1c 、空腹静脉血糖 、餐后2h 静脉血糖 。
1.3 疗效评估 有效性评价指标 ：主要疗效指标为治疗12周后HbA1c水平及代谢指标自基线的变化。安全性评价指标 ：受试者在研究期间发生的任何不良事件 。（１）低血糖事件，有低血糖反应且血糖低于正常值下限、严重低血糖（血糖值低于2.8mmol／L ）：（２）其 他不良事件，包括胃肠道反应 、心血管事件、反复泌尿系感染、化验指标异常等 。
1.4 统计学处理 采用 SPSS20.0 统计软件包分析。 计量资料以均数±标准差描述，组内前后比较采用配对t检验，组间采用独立t检验。计数资料用率（百分数）表示，统计采用卡方检验。P<0.05为有统计学差异。
2 结 果
2.1 两组患者一般资料的比较 共纳入40例患者 （二甲双胍组 20例 、达格列净组20例），其中二甲双胍组患者1例因腹泻不能耐受；2例达格列净患者因反复泌尿系感染退出。两组患者的年龄、性别 、身高、体重、BMI 、腰围、HbA1c、血压、血脂、血糖治疗前差异均无统计学意义（表1-3） 。
表1 受试者基本资料
|
组别 |
例数 |
男性
(例) |
年龄
(岁) |
体重
(kg) |
BMI
(kg/m2) |
HbA1C
(%) |
|
达格列净组 |
20 |
12 |
44.2 ± 10.3 |
76.8 ± 11.4 |
27.8 ± 5.1 |
8.4 ± 1.7 |
|
二甲双胍组 |
20 |
11 |
43.4 ± 9.8 |
75.9 ± 14.2 |
27.4 ± 3.5 |
8.3 ± 1.4 |
2.2 两组患者体脂及血糖的变化 与基线相比，治疗12周后两组患者的体重 、BMI 、腰围、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白均明显下降（P<0.05）。 与二甲双胍组相比,达格列净组在降低体重、腰围方面作用更显著（P<0.05）；12周后达格列净组患者较服用前体重平均下降4.4kg，腰围减少4.22cm（P <0.05）。并且，与二甲双胍组相比,达格列净组的空腹血糖下降更明显（P<0.05），而餐后2小时血糖的下降幅度相当（P>0.05）（表 2）。
表2 两组治疗前后体脂及血糖的变化
|
组别 |
体重
(kg) |
BMI
(kg/m2) |
腰围
(cm) |
FBP
(mmol/L) |
2hPG
(mmol/L) |
HbA1C
(%) |
|
达格列净组 |
|
|
|
|
|
|
|
治疗前 |
76.8 ± 11.4 |
27.8 ± 5.1 |
97.43 ± 7.71 |
9.04 ± 1.28 |
15.57 ± 3.08 |
8.4 ± 1.7 |
|
治疗后 |
72.4 ± 10.9*# |
26.2 ± 6.9* |
93.21 ± 6.82*# |
6.50 ± 1.38*# |
11.64 ± 2.82* |
7.0 ± 0.9* |
|
二甲双胍组 |
|
|
|
|
|
|
|
治疗前 |
75.9 ± 14.2 |
27.4 ± 3.5 |
96.96 ± 7.53 |
8.97 ± 1.64 |
15.21 ± 3.60 |
8.3 ± 1.4 |
|
治疗后 |
74.5 ± 11.4* |
26.9 ± 5.8* |
95.39 ± 6.98* |
7.09 ± 1.52* |
11.78 ± 2.72* |
7.1 ± 0.8* |
注：*P<0.05，与本组治疗前比较；#P<0.05，与二甲双胍组同时间比较。
2.3 两组患者血压、血脂变化的比较（表3）
与二甲双胍组相比,达格列净组在降低收缩压和舒张压方面作用更显著（P均小于0.05）；治疗12周后，两组的甘油三酯水平均有所下降，但两组间无统计学差异。而两组的胆固醇水平较治疗前无明显变化。
表3 两组治疗前后血压、血脂的变化
|
组别 |
SBP
(mmHg) |
DBP
(mmHg) |
TG
(mmol/L) |
TC
(mmol/L) |
LDL-C (mmol/L) |
HDL-C (mmol/L) |
|
达格列净组 |
|
|
|
|
|
|
|
治疗前 |
138.0 ± 16.2 |
90.0 ± 10.5 |
2.39 ± 1.23 |
4.74 ± 1.11 |
2.94 ± 0.90 |
1.04 ± 0.37 |
|
治疗后 |
132.0 ± 14.9*# |
85.0 ± 10.1*# |
1.33 ± 0.46* |
4.44 ± 1.22 |
2.80± 0.82 |
1.07 ± 0.25 |
|
二甲双胍组 |
|
|
|
|
|
|
|
治疗前 |
137.6 ± 14.3 |
89.4 ± 9.4 |
2.19 ± 1.47 |
4.73 ± 1.58 |
2.89 ± 1.22 |
1.11 ± 0.30 |
|
治疗后 |
136.4 ± 12.4 |
88.2 ± 9.4 |
1.36 ± 0.48* |
4.66 ± 0.83 |
2.85± 0.60 |
1.14 ± 0.32 |
注：*P<0.05，与本组治疗前比较；#P<0.05，与二甲双胍组同时间比较。
2.4 不良反应1例二甲双胍组患者出现明显呕吐、腹泻 ，2 例达格列净组出现反复泌尿系感染。两组均无严重不良事件 。
3 讨论
T2DM与MS的发生、发展密切相关 。对于T2DM伴 MS 患者即使接受强化降糖药物治疗，由于伴有代谢指标的异常，如中心性肥胖 、脂代谢异常、高血压等仍进一步增加了心血管疾病的风险[5]。目前二甲双胍是一线口服降糖药在有效降糖，还可以降低体重[6]。 本研究发现达格列净可明显改善２型糖尿病伴代谢综合征患者的血糖及代谢异常指标，且在减轻体重、降低 BMI、减小腰围、血压等方面的作用优于二甲双胍。在国外的研究中也发现，在新诊断的 T2DM 患者中，达格列净10 mg减重效果甚至优于2 000 mg二甲双胍[7,8]，本实验与此结果相符。另一项研究也初步探讨了达格列净减轻体重的机制[9]，治疗24周后与基线相比，总体重减轻2.08 kg，腰围减少1.52 cm，脂肪减少1.48 kg，26.2%的患者体重减轻超过5%，内脏脂肪减少258.4 cm2，皮下脂肪减少184.9 cm2 。这些数据提示，体重减轻可能主要源于脂肪含量和内脏脂肪减少，而不是由于利尿脱水所致，其具体的减重机制仍然有待进一步探索。本实验还发现达格列净有明显的降压作用，Lambers等[10] 研究比较达格列净和双氢克尿塞，发现达格列净可降低24 h血压、体重、肾小球滤过率，提示达格列净有类似利尿剂的降压作用。Meta分析显示，达格列净单药或联合治疗24周，患者收缩压和舒张压分别降低4.4 和 2.1 mmHg [11]。Ptaszynska等[12]发现达格列净对血脂谱有轻微影响，所有接受达格列净治疗的糖尿病患者中，高密度脂蛋白胆固 醇（HDL-C）升高（2.1%~9.3%）、甘油三酯（TG）降低（0.9%~ 10.6%），同时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）略微升高（0.5%~9.5%）。临床研究还发现达格列净可以降低糖尿病患者的血尿酸浓度[10] 。一项基于模型的研究分析显示，达格列净可以降低患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡及全因死亡率[13]。恩格列净的心血管结局研究则证明[14]，可降低患者复合心血管终点。相关机制除了降糖减重降压之外，可能还与降低血尿酸、减少尿微量白蛋白等与心血管疾病相关危险因素有关，轻度利尿作用也可能是原因之一。本实验数据提示，对于伴有MS的糖尿病患者，达格列净不失为一个很好的选择。但入组患者数量较少 ，治 疗仅3个月 ，达格列净是否能长期影响2型糖尿病伴代谢综合征患者的心脏代谢指标，从而改善其心血管结局，仍需要后续大样本长期的临床观察。
本研究结果显示，达格列净能明显改善２型糖尿病合并代谢综合征患者的代谢指标，对减少患者心血管事件、改善心血管终点可能 有潜在的益处，具有重要的临床应用价值 。
参考文献
[1]廖二元，肥胖与代谢综合征，内科学，2010，第二版：1068-1073.
[2] Wilson PW, D'Agostino RB, Parise H, Sullivan L, Meigs JB. Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus [J]. Circulation. 2005, 15;112 (20):3066-72.
[3] Abdul-Ghani M A, Norton L, Defronzo R A. Role of sodium- glucose cotransporter 2(SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes [J]. Endocrine reviews, 2011,32(4): 515-31.
[4] Bolinder J, Ljunggren O, Johansson L, et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes [J]. Obesity and Metabolism, 2014, 16(2): 159-69.
[5] Kostapanos MS, Katsiki N, Elisaf MS, Mikhailidis DP. Editorial: reducing cardiovascular risk: is low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) lowering enough [J]. Curr Vasc Pharmacol. 2012;10(2): 173-7.
[6] Jabbour SA, Hardy E, Sugg J, et al. Dapagliflozin is effective as add- on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled study[J]. Diabetes Care, 2014,37(3):740-750.
[7] Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, et al. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial[J]. Int J Clin Pract, 2012, 66(5):446- 456.
[8] 吴楠 . 肾钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂降低空腹血糖受损而非正常糖耐量受试者空腹血糖. 中华内分泌代谢杂志. 2017, 33(10)：874-879.
[9] Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012,97(3):1020-1031.
[10] Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2013,15(9): 853-862.
[11] Sun YN, Zhou Y, Chen X, et al. The efficacy of dapagliflozin combined with hypoglycaemic drugs in treating type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomised controlled trials [J]. BMJ Open, 2014,4(4):e004619.
[12] Ptaszynska A, Hardy E, Johnsson E, et al. Effects of dapagliflozin on cardiovascular risk factors[J]. Postgrad Med, 2013,125(3):181-189.
[13] Dziuba J, Alperin P, Racketa J, et al. Modeling effects of SGLT-2 inhibitor dapagliflozin treatment versus standard diabetes therapy on cardiovascular and microvascular outcomes[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16(7):628-635.
[14] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2015,373(22):2117- 2128.
